D'autres, bien plus graves, eurent lieu en 1977. Scorsese s'initia à la comédie musicale, avec New York, New York, et De Niro et Liza Minnelli en vedettes. D'une première version de quatre heures et demie, le film fut ramené à un montage plus acceptable commercialement de 153 minutes (soit deux heures pleines coupées!), encore réduit pour l'Europe à 136 minutes. Le happy end, dont le tournage avait nécessité un coût démentiel de 350.000 dollars, faisait partie des chutes, et Scorsese fut effondré. Pour se remettre de cette énorme déception, le cinéaste fut convié par son ami le chanteur Robbie Robertson, leader du groupe The Band, à tourner un documentaire sur leur concert d'adieu. Scorsese accepta et réalisa The Last waltz en 1978, avant de sombrer graduellement dans la drogue dure et la dépression nerveuse. Il annonça cependant à la presse divers projets avortés, comme Gangs of New York ou Night Life, sans jamais toutefois persuader la presse d'une éventuelle amélioration de santé. En 1980, alors qu'il est alité dans sa chambre d'hôpital, Robert De Niro vient lui rendre visite pour le convaincre de se ressaisir, et lui confit le scénario de Raging Bull, la biographie d'un champion du monde de boxe. Scorsese le lit et se trouve plein de points communs avec le personnage de Jake la Motta. Il récupère doucement sa santé et accepte finalement de réaliser le film, s'offrant ainsi une superbe rédemption personnelle.


Raging Bull inaugura le Festival de Berlin en 1981 et gagna l'Oscar d'interprétation pour De Niro et celui du montage pour Thelma Schoonmaker. Scorsese, revivifié, épousa pendant le tournage Isabella Rossellini, fille de Roberto Rossellini et d'Ingrid Bergman, et s'engagea même dans une campagne contre la décoloration des pellicules, au profit de la sauvegarde et de l'entretien des négatifs d'origine. Aidé de Steven Spielberg, ils parvinrent ensemble à redonner une nouvelle vie à des chefs d'œuvre du 7ème art, comme le Lawrence d'Arabie de David Lean, ressorti en salles pour l'occasion. Par peur de faire une rechute violente, Scorsese enchaîne immédiatement sur un autre projet, La Valse des pantins, avec Jerry Lewis et de nouveau Robert De Niro. Le film est injustement boudé à sa sortie, incompris par le public, et malgré d'excellentes critiques. Un échec malheureux, ajouté à la catastrophe Heaven's Gate de Michael Cimino, qui empêche le cinéaste de mettre en préparation son projet biblique de longue date, l'adaptation du livre de Nikos Kazantzakis intitulé La Dernière tentation du Christ. Les studios préfèrent lui confier la primeur des projets Witness, Dick Tracy ou encore Le Flic de Beverly Hills, mais il refuse. Il repousse également à plus tard son éventuelle adaptation de Wiseguy de Nicholas Pileggi, et opte pour un petit film au scénario génialement ficelé, pour un minuscule budget, et la liberté qui va avec. Ce sera donc After Hours, produit et interprété par Griffin Dunne.


Cette comédie noire, aux accents kafkaïens, reçoit le prix de la mise en scène au Festival de Cannes de 1985. En dépit d'un modeste succès commercial, After Hours est rapidement devenu un classique. Mais pour obtenir la droit d'adapter Kazantzakis, le réalisateur doit prouver aux majors qu'il est capable de rentrer dans ses frais, voire même de gagner de l'argent. On lui confie pour se faire une suite de L'Arnaqueur de Robert Rossen. Scorsese s'adjoint les services de Paul Newman, à l'origine du projet, de Mary Elizabeth Mastrantonio, découverte dans La Valse des pantins et surtout dans le Scarface de Brian De Palma, et d'une nouvelle recrue, un certain Tom Cruise. Entre temps, Top Gun sort en salles et Cruise devient une énorme star. La Couleur de l'argent profite de cette synergie et engrange les millions de dollars de recette jusqu'à devenir le plus grand succès du metteur en scène. Paul Newman gagne même un Oscar inattendu pour sa seconde interprétation d'Eddie Felson. Scorsese est désormais à la mode, après une publicité pour Armani, il est appelé par Michael Jackson pour réaliser son clip Bad. C'est la seconde fois, après John Landis pour Thriller, que le roi de la pop fait appel à un cinéaste.


Après plusieurs faux départs, le tournage de La Dernière tentation du Christ commence finalement en 1988 au Maroc, dans des conditions difficiles et pour un faible budget, mais avec une totale liberté créative. En contrepartie, Scorsese devra réaliser son film suivant pour Universal Pictures, probablement un projet commercial. Mais qu'importe, le cinéaste voit son rêve enfin se réaliser, et accepte sans hésiter. Après avoir un temps pensé à Aidan Quinn et à Robert de Niro pour le rôle de Jésus, c'est finalement Willem Dafoe qui fut choisi. Le film parvient difficilement à rentrer dans ses frais, et déclenche les foudres du catholicisme extrémiste un peu partout dans le monde, et plus particulièrement en Europe. Mais Scorsese est nommé pour la deuxième fois à l'Oscar du meilleur réalisateur, après Raging Bull. Comme une récréation, il accepte de participer au projet New York Stories, composé de trois moyens-métrages ayant pour thème commun la ville titre, en collaboration avec Francis Ford Coppola et Woody Allen. Scorsese décide ensuite de reprendre son adaptation de Wiseguy, et retrouve pour l'occasion Robert De Niro. Les Affranchis, malgré son échec commercial, est une nouvelle étape importante dans l'œuvre du cinéaste. Le film est une fresque explosive, sorte de Parrain sur vitaminé et imprégné d'imagerie new-yorkaise. L'étonnant Joe Pesci reçoit l'Oscar du meilleur second rôle et Scorsese une nouvelle nomination pour meilleur réalisateur.